WELLNESS - Zdrowie, Profilaktyka, Medycyna Niekonwencjonalna - FORUM

outlaws13

Jakie jest znaczenie interleukiny 6 w patogenezie i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów?
Na pytanie odpowiadają dr hab. Mariusz Puszczewicz i dr n. med. Aleksandra Tuchowska-Kaczmarek z Katedry i Kliniki Reumatologiczno-Rehabilitacyjna i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu:

Kluczową rolę w zapoczątkowaniu i podtrzymywaniu przewlekłego procesu zapalnego w błonie maziowej w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) odgrywają cytokiny: czynnik martwicy nowotworu (TNF-a), interleukina 1 (IL-1) i interleukina 6 (IL-6), których głównym źródłem są makrofagi. Patologiczne działanie tych cytokin polega na wywoływaniu nacieku leukocytarnego, doprowadzaniu do hiperplazji błony maziowej, aktywacji komórek oraz niszczenia chrząstki i hamowania syntezy jej macierzy.

Rola cytokin w reumatoidalnym procesie zapalnym

Początkowo badania in vitro sugerowały, iż mimo podobieństw w działaniu, najważniejsze znaczenie ma TNF-a. Z tego powodu stał się on bezpośrednim celem kilku antycytokinowych leków biologicznych stosowanych od niedawna w tej chorobie. Okazało się, że leczenie przeciwciałami anty-TNF-a może m.in. hamować produkcję metaloproteinaz macierzy, innych zapalnych mediatorów, takich jak IL-1, IL-6 i IL-8, zmniejszać ekspresję cząsteczek adhezyjnych i prostaglandyny E2 (PGE2).

Postrzeganie TNF-a jako pojedynczej cytokiny krytycznej dla RZS jest jednak zbyt dużym uproszczeniem, z uwagi na złożoność wzajemnych zależności sieci cytokinowych. Na przykład IL-1 jest głównym pośrednikiem w niszczeniu kości i chrząstki, ponieważ wywołuje degradację proteoglikanów, hamuje ich syntezę oraz wzmaga resorpcję kości. Z kolei IL-6 występuje w bardzo dużych ilościach w płynie stawowym i w supernatantach hodowli komórek maziówki w porównaniu z materiałem uzyskiwanym od pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. IL-6 stymuluje limfocyty B do lokalnej produkcji przeciwciał, w tym czynnika reumatoidalnego (rheumatoid factor, RF), wykazuje właściwości czynnika wzrostu dla limfocytów T, uczestniczy w indukowaniu układowych cech choroby poprzez pobudzanie produkcji białek ostrej fazy w odległych miejscach, takich jak wątroba. Dowiedziono również, że wzmożona aktywność IL-6 koreluje z klinicznie jawnymi objawami stanu zapalnego, tj. gorączką i niedokrwistością. Poza aktywnością własną nasila kaskadę innych cytokin prozapalnych poprzez wpływ na produkcję TNF, czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i IL-17.

Wysoka skuteczność terapii opartej na blokowaniu TNF-a lub IL-1b została potwierdzona w praktyce, jakkolwiek nie wszyscy chorzy odpowiadają na nią w równie wysokim stopniu bądź też odpowiedź ta nie jest trwała w czasie. Satysfakcję z wprowadzenia do praktyki klinicznej tego rodzaju leków biologicznych przyćmiewa ponadto ryzyko związanych z nimi działań niepożądanych, w szczególności wzrostu podatności na infekcje (głównie gruźlicę) czy rozwoju nowotworów. Z tych też powodów trwają poszukiwania nowych metod skutecznego i bezpiecznego leczenia RZS.

Interleukina 6 - nowy cel dla leków biologicznych

Materiał genetyczny z zapisem struktury IL-6 został sklonowany w 1986 roku. Pierwotnie identyfikowano ją jako czynnik pobudzający różnicowanie limfocytów B i wpływający na ich dojrzewanie do postaci komórek produkujących przeciwciała. Z uwagi na różnorodne aktywności regulatorowe ta wielofunkcyjna cząsteczka była badana równocześnie w wielu ośrodkach naukowych, uzyskując odrębne nazwy, jak: interferon-b2, proteina 26kDa, czynnik wzrostu dla hybrydoma/plazmocytoma, czynnik stymulujący hepatocyty, BCDF/BSF-2 (czynnik pobudzający różnicowanie komórek B/czynnik stymulujący komórki B). Ostatecznie ujednolicono nazewnictwo wspólnym określeniem IL-6.

W badaniach wykazano, że IL-6 ma wpływ m.in. na limfocyty T, naczynia krwionośne i neurony. Dowiedziono, iż odgrywa rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej, zapalnej i w procesie hematopoezy, a zaburzenie jej fizjologicznego działania może doprowadzać do chorób zapalnych o podłożu immunologicznym, takich jak: RZS, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym, toczeń rumieniowaty układowy, choroba Castlemana, choroba Leśniowskiego-Crohna, astma. Nadprodukcja IL-6 z uwagi na jej właściwości antyapoptotycznego czynnika wzrostu może również przyczyniać się do rozwoju chorób rozrostowych, takich jak: szpiczak mnogi, rak nerki, rak jelita grubego.

W związku z powyższym blokada sygnału zapoczątkowanego przez połączenie IL-6 ze swoistym dla niej receptorem wydawała się uzasadnionym patogenetycznie podejściem terapeutycznym w leczeniu wymienionych chorób, zwłaszcza w przypadku ich oporności na konwencjonalną farmakoterapię, m. in. glikokortykosteroidami, lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCH), czy chemioterapię.

Interleukina 6 jest produkowana w miejscach toczącego się procesu zapalnego i odgrywa kluczową rolę w tzw. odpowiedzi ostrej fazy, co przejawia się m.in. w pobudzaniu syntezy odpowiednich białek ostrej fazy. Faworyzuje ona napływ i gromadzenie się komórek jednojądrzastych w miejscu przetrwałego zapalenia poprzez pobudzanie ciągłego wydzielania MCP-1 (białka będącego chemoatraktantem monocytów). IL-6 wpływa również stymulująco na proliferację naczyń, limfocytów B (pobudzanie różnicowania do plazmocytów i produkcji przeciwciał) i działa antyapoptotycznie na limfocyty T, promując tym samym odpowiedź charakterystyczną dla przewlekłego zapalenia. Plazmocytoza i hiperplazja komórek maziówkowych w obrębie stawów u osób chorych na RZS są typowym przykładem przewlekłej zapalnej proliferacji. W chorobach autoimmunologicznych IL-6 nie tylko utrwala proces zapalny, ale również modyfikuje odpowiedź immunologiczną.

Nadprodukcja tej cytokiny jest ściśle związana z objawami patologicznymi w RZS. Udowodniono, że zwyżki jej stężenia w surowicy i płynie stawowym korelują ze wskaźnikami klinicznymi (sztywnością poranną, liczbą zajętych stawów, wskaźnikiem aktywności choroby - wskaźnik stawowy Ritchiego) i parametrami laboratoryjnymi (mianem RF, stężeniem CRP i wartością OB).

Obecnie dysponujemy przeciwciałami monoklonalnymi reagującymi z receptorami dla IL-6, które hamują biologiczną aktywność IL-6. Jednym z nowych leków stosowanych w leczeniu RZS jest tocilizumab. Podaje się go łącznie z metotreksatem u chorych na RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworu lub ich nietolerancję. Lek stosuje się w dawce 8 mg/kg masy ciała, lecz nie mniejszej niż 480 mg, podawanej raz na 4 tygodnie. Dotychczasowe doświadczenia dowodzą, że tocilizumab jest skuteczny i bezpieczny.

Autor: dr hab. Mariusz Puszczewicz, dr n. med. Aleksandra Tuchowska-Kaczmarek,
Katedra i Klinika Reumatologiczno-Rehabilitacyjna i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu